„Duchy Inisherin” to opowieść o losach dwójki przyjaciół, którzy znają się od kołyski: Pádraica (Colin Farrell) i Colma (Brendan Gleeson). Akcja filmu rozgrywa się na malowniczej wyspie położonej na zachód od wybrzeży Irlandii. Pewnego dnia przyjaźń mężczyzn staje pod znakiem zapytania, gdy Colm niespodziewanie postanawia ją zakończyć. Zaskoczony Pádraic za wszelką cenę próbuje zrozumieć, co się stało i odzyskać kontakt z dawnym przyjacielem. W jego staraniach wspierają go siostra Siobhán (Kerry Condon) i znajomy młodzieniec o imieniu Dominik (Barry Keoghan). Niestety, wszelkie wysiłki Pádraica spełzają na niczym, a niewzruszony Colm jest coraz bardziej zdeterminowany, by zakończyć niechcianą relację. Po rzuconym w desperacji ultimatum Colma następuje seria szokujących wydarzeń, od których nie będzie już odwrotu…

Kiedy gramy